領星學術

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2019-05

領星攜手解放軍總醫院探索肝膽腫瘤精準醫療臨床實踐

引言:近日,領星攜手解放軍總醫院第一醫學中心肝膽外科盧實春主任團隊先后在中文核心期刊《中華肝膽外科雜志》以及SCI學術期刊《Journal of ImmunoTherapy of Cancer》(IF:8.374)中發表了與難治性肝膽腫瘤精準醫療臨床實踐相關的學術論文。


精準醫學是新近發展起來的以個體化醫療為基礎、基因測序及生物大數據科學交叉應用的新型醫學概念和醫療模式。隨著精準醫學理念的不斷深入,對腫瘤治療策略也提出了更高的要求,如尋找新的癌癥驅動基因、信號通路和治療靶點來精準選擇靶向藥物,用相關生物標志物預測療效與預后等。


在肝膽腫瘤的臨床實踐中,雖然腫瘤R0切除術仍然是治療肝膽腫瘤的基石,但肝膽腫瘤術后復發仍是影響患者遠期生存的重要因素。當復發患者如果出現肝內多處轉移、侵犯肝內血管或形成癌栓、全身多處轉移、侵犯肝臟鄰近組織及臟器、腹腔淋巴轉移、腹膜腔種植轉移等情況時,在臨床上將意味著失去繼續治療的可能及手段。


因此,對于這些術后難治性復發患者所面臨的嚴峻治療現實,亟待新的有效治療手段被開發。在此次發表的其中一篇論文中,盧主任團隊提出了新的聯合多學科治療(neo-combined multidisciplinary therapy, n-CMDT)模式,即在二代測序技術(全外顯子測序)和磷酸化蛋白質組學技術等檢測結果的基礎上選擇多種方案的聯合治療,包括手術、放療、化療、介入治療、靶向治療和免疫治療,從而使患者獲得最佳的臨床獲益。其中,以多靶點酪氨酸激酶抑制劑及免疫檢查點阻斷劑聯合治療為代表的精準醫學臨床應用有潛力成為延長患者生存期的主要方案。


在這兩項研究成果中,領星作為腫瘤分子病理專家滿足了盧主任團隊臨床研究中的基因檢測需求。此外,領星的臨床全外顯子組測序(CWES)產品還能針對不同基因突變的結果指導臨床醫生用藥,為個體化診療模式的實現提供幫助。值得一提的是,領星還建立了中國人群基因變異譜(GenomiCare Database),總結了中國肝膽腫瘤人群基因變異的總體特征。


盧實春主任積極參與領星的"千人行"項目,通過分析解放軍總醫院第一醫學中心肝膽外科門診及住院診治的52例處于肝膽腫瘤術后難治性復發階段患者的治療經驗,初步探索了精準醫學聯合治療對肝膽腫瘤術后難治性復發患者的治療價值。


以下為該研究的摘要部分。


題目:肝膽腫瘤術后難治性復發患者的精準醫學臨床實踐

目的:總結肝膽腫瘤術后難治性復發患者應用靶向與免疫聯合精準治療的初步臨床效果,探討精準醫學時代多學科綜合治療在肝膽腫瘤術后難治性復發患者治療中的價值。

方法:前瞻性收集解放軍總醫院第一醫學中心肝膽外科2016年6月至2019年1月門診及住院診治的52例肝膽腫瘤術后難治性復發患者資料,其中男性37例,女性15例,年齡(56.2±8.5)歲?;詼蠆廡蠔推淥蚧虻鞍鬃檠е副曇觳飩峁?,為患者制定最適合的治療方案。隨訪并使用修訂的實體瘤療效評價標準(mRECIST)評估療效。

結果:52例患者隨訪3~31個月,中位隨訪時間7個月。影像學完全緩解(CR)14例,部分緩解(PR)8例,穩定(SD)14例,疾病進展(PD)16例(其中死亡4例),總的客觀緩解率(ORR)為42.3%(22/52),疾病控制率(DCR)為69.2%(36/52)。中位無進展生存期為7個月。6個月生存率、1年生存率分別為100.0%(48/48)和87.5%(21/24)。


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結論:精準醫學理念在肝膽腫瘤術后難治性復發患者治療中有良好的指導作用,多靶點酪氨酸激酶抑制劑合并免疫檢查點阻斷劑聯合治療方案可獲得較好的疾病控制率,建議臨床上進一步推廣使用。

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在這項研究中,領星為其中41名患者提供了基因檢測服務,并將這41例臨床病例的基因測序結果與領星建立的GenomiCare Database進行了比對,結果顯示基本符合中國人群的總體特征,具體的基因變異情況如下:


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該研究中,在靶向治療聯合射頻、介入、化療等局部治療的肝癌肝移植術后復發患者中,部分患者最終可以實現影像學完全緩解的效果。雖然這部分病例在上述治療方法聯合應用時取得了較好的效果,但還需要增加更多的病例證據來支持。


在第二項研究中,領星協助盧主任團隊報道了2例具有高插入-缺失突變(Insertion-deletion mutations,  indels)的IIIb期肝內膽管細胞癌(ICC)根治術后難治性復發的病例,使用免疫檢查點抑制劑加放化療的綜合治療后獲得影像學完全緩解并得到長期生存,為具有此類基因突變特點的膽管細胞癌探索了一種潛在有效的治療方案。 以下為該研究的摘要:


題目:Two cases of intrahepatic cholangiocellular carcinoma with high insertion-deletion ratios that achieved a complete response following chemotherapy combined with PD-1 blockade


案例介紹:兩名患有IIIb期復發ICC的患者在分別接受了7個月和4個月的化療聯合PD-1抑制劑治療后,MRI和PET-CT結果顯示兩個患者都達到了影像學完全緩解(CR)。截至目前,已分別持續緩解了將近16個月和13個月。


全外顯子組測序和免疫組織化學分析顯示,兩名患者的微衛星穩定(MSS),錯配修復(MMR)未缺失,PD-L1表達水平低,腫瘤突變負荷(TMB)分別為2.95突變/ Mb和7.09突變/ Mb?;頰?具有已知與免疫療法敏感性相關的TP53突變和PTEN突變,以及與免疫療法抗性相關的JAK2突變?;頰?未發現與已知免疫療法反應相關的突變。在兩名患者中具有共性的是,其插入-缺失率(分別為48%和66.87%)顯著高于在一項納入了71名ICC患者的研究中確定的中位數12.77%。而與其它6名單獨或與化療聯合使用PD-1抑制劑治療后顯示部分反應、病情穩定或疾病進展的ICC患者相比,他們在PD-L1表達情況,TMB,MSI和MMR狀態上都沒有差異,僅在兩名CR患者中發現其indel頻率顯著較高。


結論:這兩個病例表明,除了PD-L1表達,TMB,MSI和dMMR之外,indel可能是ICC患者PD-1阻斷反應的新預測因子,并需要進一步的臨床研究。

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領星的愿景是幫助更多的中國腫瘤臨床醫生更好地治療中國的腫瘤患者,最終改善中國腫瘤患者的實際臨床獲益。我們希望未來能與更多醫院或醫療機構建立合作,推廣普及精準醫療的治療理念,并將理論應用于實際,加速精準醫療臨床實踐的落地,切實為患者帶去更多的幫助。